Kate Del Castillo a débuté sa carrière d'actrice en 1978 avec sa participation au film intitulé "The Last Escape". Elle a véritablement attiré l'attention en 1991 en interprétant le rôle de Leticia dans "Muchachitas", une telenovela diffusée dans plusieurs pays d'Amérique latine. L'année suivante, elle a brillé dans "Mágica juventud". Parmi ses rôles principaux dans les années 1990, on compte des performances marquantes dans des productions telles que "Azul" (1996), "Alguna vez tendremos hélas" (1997), et "La mentira". En 1995, elle a fait une apparition dans le clip "Fuego de Noche, Nieve de Día" de Ricky Martin. [citation nécessaire]
Au début des années 2000, Del Castillo a tenu des rôles principaux dans les telenovelas "Ramona" (2000), "El derecho de nacer" (2001), et "Bajo la misma piel" (2003-2004). En 2003, elle a fait ses débuts à la télévision américaine avec un rôle récurrent dans la série dramatique PBS "American Family" aux côtés d'Edward James Olmos et de Sônia Braga. En 2009, elle a joué un rôle récurrent dans la comédie dramatique noire de Showtime "Weeds", interprétant Pilar Zuazo, une femme puissante de la politique mexicaine. En 2002 et 2003, elle a entrepris une tournée internationale avec l'acteur argentin Saul Lisazo, présentant la pièce "Cartas de Amor" (Lettres d'amour). En 2005, elle a partagé l'affiche avec Demián Bichir dans la comédie romantique "American Visa". En 2006, Del Castillo a fait ses débuts à Hollywood avec le film "Bordertown". En 2007, elle a joué dans le film dramatique "Under the Same Moon" réalisé par Patricia Riggen, qui a connu un succès financier avec un budget de 1,7 million de dollars et des recettes de 23,3 millions de dollars. Elle a également joué dans plusieurs films indépendants, dont "The Black Pimpernel" (2007) et "Julia" aux côtés de Tilda Swinton.
En novembre 2007, Del Castillo a été honorée en tant que l'une des "Stars de l'année" et en 2011, elle a été reconnue comme l'une des "25 femmes les plus influentes" et des "50 plus belles" par le magazine People en Español. En 2009, elle a été nommée ambassadrice de la Commission mexicaine des droits de l'homme, et l'année suivante, elle a contribué au lancement de la campagne "Blue Heart" afin de sensibiliser et de lutter contre la traite des êtres humains.
En 2011, Kate Del Castillo a marqué les esprits en interprétant le rôle de Teresa "La Mexicana" Mendoza dans la telenovela Telemundo "La reina del sud" La Reine Du Sud, basée sur le roman éponyme de l'auteur espagnol Arturo Pérez-Reverte. Ce rôle a propulsé sa renommée à travers l'Amérique latine. Avec un budget de 10 millions de dollars, c'est la deuxième telenovela la plus coûteuse jamais produite par Telemundo. La série a rencontré un tel succès qu'elle a été renouvelée pour une deuxième saison en 2019. Del Castillo a continué sa collaboration avec Telemundo en 2015, avec "Dueños del Paraíso", une telenovela inspirée du trafic de drogue à Miami dans les années 1970. Elle a également fait des apparitions dans plusieurs émissions de télévision américaines, dont "CSI: Miami", "Grimm" et "Dallas". En 2015, elle a eu un rôle récurrent en tant qu'ex-femme de Rogelio de la Vega dans la série comique de la CW, "Jane the Virgin".
Le 20 novembre 2015, Del Castillo a lancé sa propre marque de tequila appelée "Honor del Castillo" en collaboration avec la famille Vivanco, dont elle est la porte-parole. Elle a également participé à des campagnes publicitaires pour L'Oréal et Ford.
En 2012, elle a joué dans le film mexicain "Colosio: El asesinato", centré sur l'assassinat du candidat présidentiel mexicain Luis Donaldo Colosio. L'année suivante, elle a joué dans le film dramatique américain sur les prisons "K-11". Par la suite, Del Castillo a figuré dans plusieurs films américains, dont "No Good Deed" (2014), "The 33", "All About Nina" (2018), "El Chicano" (2019) et "Bad Boys for Life" (2020). En 2017, elle a rejoint la série à suspense politique de Netflix, "Ingobernable", où elle a joué le rôle de la Première Dame fictive du Mexique, Emilia Urquiza. La deuxième saison a été diffusée en 2018.
En 2019, Del Castillo a fait ses débuts à Broadway dans la production Audible Theatre de la pièce d'Isaac Gomez, "The Way She Spoke". Sa performance lui a valu des nominations au Drama Desk, à la Drama League et au Lucille Lortel Award pour l'actrice principale exceptionnelle dans une pièce, faisant d'elle la première actrice mexicaine à être nominée pour trois prix de théâtre à New York.
En 2022, elle a joué dans la série comique dramatique de Peacock, "Til Jail Do Us Part". En 2023, elle devrait jouer et produire "Volver a caer", une mini-série en six parties qui modernise en espagnol "Anna Karénine" de Léon Tolstoï.
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